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　　G蛋白偶联受体（GPCR）构成了最大的药物靶标家族之一✿ღ✿，反映了它们在众多病理生理过程中的参与度✿ღ✿。本文综述了GPCR超家族的药物发现趋势✿ღ✿，涵盖了已获得监管批准或正在临床试验中研究的化合物✿ღ✿、靶点和适应症✿ღ✿。分析发现✿ღ✿，目前有516种获批药物靶向GPCR✿ღ✿，占所有获批药物的36%✿ღ✿。这些药物作用于121个GPCR靶点✿ღ✿，占所有非感官GPCR的三分之一✿ღ✿。此外✿ღ✿，针对133个GPCR（包括30个新靶点）的337种药物正处于临床试验阶段✿ღ✿，这表明未来获批药物的数量将持续增长✿ღ✿。

　　GPCR形成一个包含约800种膜蛋白的超家族✿ღ✿，它们被细胞外刺激激活✿ღ✿，共享典型的七螺旋跨膜结构域凯发K8旗舰厅AG✿ღ✿，并主要与细胞内转导蛋白（如G蛋白和抑制蛋白）偶联✿ღ✿。大多数GPCR具有共同的进化起源我也是花下载✿ღ✿，共同参与复杂的信号系统✿ღ✿，调节无数的生理和病理生理过程✿ღ✿。因此✿ღ✿，GPCR一直是所有主要治疗领域的常用靶标✿ღ✿，超过30%的获批药物靶向GPCR✿ღ✿。

　　GPCR相关药物开发的历史可以追溯到“GPCR”一词被创造之前✿ღ✿。最早有文献记载的GPCR作用制剂研究可追溯到19世纪✿ღ✿，描述了1805年吗啡和1875年毛果芸香碱的分离及医疗应用✿ღ✿。20世纪中叶✿ღ✿，发现了由被称为“肾上腺素能受体”的实体介导的肾上腺素分子功能✿ღ✿。1980年代末和1990年代✿ღ✿，药物-靶标相互作用理解的进步揭示了配体不仅可以选择性激活特定受体✿ღ✿，还可以选择性触发不同的细胞内转导蛋白✿ღ✿，这为“偏向信号”这一新范式铺平了道路✿ღ✿。此外✿ღ✿，研究显示配体可以结合在生理配体结合位点（“正构”位点）之外的远处“变构”位点✿ღ✿，这些机制为设计副作用更少的药物提供了机会✿ღ✿。

　　2000年牛视紫红质和2007年2 -肾上腺素能受体的首批X射线晶体结构的报道✿ღ✿，揭示了其整体高分辨率架构✿ღ✿，提供了机制见解并使基于结构的药物设计成为可能✿ღ✿。近年来✿ღ✿，随着冷冻电子显微镜和核磁共振技术的进步✿ღ✿，针对GPCR的生物制剂（如单克隆抗体）研发也获得了动力✿ღ✿，2018年FDA批准了首个靶向GPCR的单抗Erenumab用于预防偏头痛✿ღ✿。

　　目前在北美✿ღ✿、欧洲我也是花下载✿ღ✿、亚洲和澳大利亚市场上有516种不同的药物靶向GPCR用于治疗✿ღ✿。这些靶向GPCR的药物约占所有获批药物的36%✿ღ✿，略高于此前报道的30-33%✿ღ✿。在过去5年（自2019年以来）凯发K8旗舰厅AG✿ღ✿，有37种靶向GPCR的新药获得批准✿ღ✿，其中包括7个首次获批的受体✿ღ✿：胃抑制多肽（GIP）受体（GIPR）✿ღ✿、GPRC5D凯发K8旗舰厅AG✿ღ✿、C5A✿ღ✿、神经激肽-3（NK3）以及黑素皮质素受体3✿ღ✿、4和5（MC3/4/5）✿ღ✿。最近批准的是KarXT（Cobenfy）✿ღ✿，这是一种xanomeline（M4毒蕈碱乙酰胆碱受体选择性激动剂）和trospium（外周毒蕈碱拮抗剂）的组合✿ღ✿，是首个治疗精神分裂症的同类药物✿ღ✿。

　　基于ClinicalTrials.gov的数据✿ღ✿，目前有337种药物正处于临床试验阶段✿ღ✿，其中172种为新药✿ღ✿，165种为老药新用药物✿ღ✿。在新药中✿ღ✿，分别有51✿ღ✿、76和45种药物进入了I期✿ღ✿、II期和III期临床试验✿ღ✿。

　　总体而言✿ღ✿，已有121个GPCR被“成药化”✿ღ✿，即成为获批药物的靶点✿ღ✿，占所有362个非感官人类GPCR的三分之一我也是花下载✿ღ✿。此外✿ღ✿，目前有133个GPCR正被临床试验中的药物靶向✿ღ✿，其中30个尚未有获批药物靶向它们✿ღ✿。值得注意的是我也是花下载✿ღ✿，共有151个临床GPCR靶点✿ღ✿，主要属于A类（130个）✿ღ✿，其次是B1类（13个）✿ღ✿、C类（7个）和F类（1个）✿ღ✿。目前尚无靶向B2类/粘附GPCR的药物进入临床试验✿ღ✿。

　　在2023年销量前50的药物中✿ღ✿，有5种靶向GPCR的产品✿ღ✿。其中Entresto（沙库巴曲/缬沙坦）用于心力衰竭和高血压✿ღ✿。另外四种产品（含三种独特化合物）的适应症为代谢疾病领域✿ღ✿：2型糖尿病和肥胖症✿ღ✿，包括Ozempic（司美格鲁肽）✿ღ✿、Trulicity（度拉糖肽）✿ღ✿、Mounjaro（替尔泊肽）和Wegovy（司美格鲁肽）✿ღ✿。值得注意的是✿ღ✿，这三种化合物均靶向GLP-1受体✿ღ✿，而替尔泊肽还作用于GIP受体✿ღ✿。2023年✿ღ✿，靶向GPCR的糖尿病和肥胖症药物销售额接近300亿美元✿ღ✿。

　　为了确定哪些GPCR被“成药”最多✿ღ✿，研究识别了获批药物数量最多的靶点✿ღ✿。排名前十的GPCR均有41至65种获批药物✿ღ✿，且均属于胺能受体亚家族✿ღ✿，由多巴胺✿ღ✿、组胺✿ღ✿、肾上腺素✿ღ✿、血清素或乙酰胆碱激活✿ღ✿。这些靶点的获批药物众多✿ღ✿，反映了它们是最早被发现✿ღ✿、获得药理学分析并进行结构表征的受体之一✿ღ✿。

　　靶点选择性✿ღ✿：与2017年的分析相比✿ღ✿，新药进入临床试验显示出更强的选择性趋势✿ღ✿。惊人的是✿ღ✿，77%的新药只有一个靶点✿ღ✿，20%有两个靶点✿ღ✿，仅3%有三个或更多靶点✿ღ✿。

　　变构调节剂比例增加✿ღ✿：在新药中✿ღ✿，变构调节剂的比例（8%）显著高于所有获批药物（1%）✿ღ✿。变构调节提供了增加亚型选择性的优势✿ღ✿，因为变构结合位点比正构位点保守性更低✿ღ✿。目前有14种变构调节剂正在针对A类和C类GPCR进行研究✿ღ✿，覆盖精神分裂症✿ღ✿、阿尔茨海默病✿ღ✿、肥胖症等多种适应症✿ღ✿。

　　抗体和蛋白/肽类比例增长✿ღ✿：与获批药物相比✿ღ✿，新药中抗体的比例更高（10%对1%）✿ღ✿，蛋白/肽类的比例也更高（19%对12%）✿ღ✿，相应的小分子比例较少（71%对87%）✿ღ✿。激动性抗体和纳米抗体有望特异性激活GPCR✿ღ✿，提供比传统小分子更高的选择性和更长的半衰期✿ღ✿。

　　目前有30个尚未有任何获批药物的GPCR正被临床试验中的药物靶向✿ღ✿，其中最大的一组是A类GPCR✿ღ✿，包含9个趋化因子受体✿ღ✿。其他新型A类GPCR靶点包括胆囊收缩素受体CCK2 ✿ღ✿、白三烯受体BTL12✿ღ✿、血管紧张素受体AT2 ✿ღ✿、Apelin受体✿ღ✿、铃蟾肽受体BB2等✿ღ✿。此外✿ღ✿，还包括孤儿受体GPR6我也是花下载✿ღ✿、GPR52✿ღ✿、GPR84✿ღ✿、MAS1✿ღ✿、MRGPRX2和MRGPRX4凯发K8旗舰厅AG✿ღ✿。例如✿ღ✿，CVN424靶向GPR6用于帕金森病✿ღ✿，EP262靶向MRGPRX2用于荨麻疹治疗✿ღ✿。

　　药物再利用定义为已获批药物用于新适应症✿ღ✿，可能因利用现有的安全性概况而降低开发时间✿ღ✿、成本和风险✿ღ✿。目前✿ღ✿，在516种获批的GPCR靶向药物中✿ღ✿，有165种正在I期✿ღ✿、II期或III期试验中测试新适应症✿ღ✿。再利用药物占临床试验所有化合物的近一半（49%）✿ღ✿，表明再利用是GPCR靶向药物开发的主要驱动力凯发K8旗舰厅AG✿ღ✿。例如✿ღ✿，大麻二酚是研究最广泛的再利用药物✿ღ✿，有29种适应症正在研究中✿ღ✿；催产素正在研究用于精神分裂症和PTSD✿ღ✿；普萘洛尔则被研究用于癌症和罕见病✿ღ✿。

　　目前临床试验中的337种GPCR靶向药物作用于133个不同的GPCR✿ღ✿，其中103个（77%）已是获批药物的靶点✿ღ✿。这反映了从胺能受体向肽/蛋白受体的转移✿ღ✿。在获批药物数量最多的前十大靶点中✿ღ✿，只有5-HT2A受体和2-肾上腺素能受体也出现在当前临床试验药物数量最多的前15个靶点中✿ღ✿。这种转移可能归因于胺能受体的饱和✿ღ✿，以及肽/蛋白配体的GPCR数量多于小分子配体的GPCR✿ღ✿。

　　GLP-1R, GLP-2R, GIPR和GCGR✿ღ✿：针对这些受体的药物（如司美格鲁肽凯发K8旗舰厅AG✿ღ✿、替尔泊肽）是顶级畅销药✿ღ✿。替尔泊肽是首个获批的GLP-1R/GIPR双重激动剂✿ღ✿，目前还有11种双重GLP-1R/GCGR激动剂处于I至III期试验中✿ღ✿，以及两种三重激动剂正在评估中✿ღ✿。

　　食欲素受体✿ღ✿：食欲素受体OX1和OX2参与多种神经和精神疾病的病理生理学✿ღ✿。已获批的药物（如Suvorexant）是双重OX1和OX2拮抗剂✿ღ✿，用于治疗失眠✿ღ✿。目前✿ღ✿，选择性OX1拮抗剂正在研究用于阿片类药物使用障碍✿ღ✿，选择性OX2拮抗剂正在研究用于失眠和抑郁症✿ღ✿。

　　根据解剖学治疗化学（ATC）代码分类✿ღ✿，获批药物数量最多的主要适应症包括精神抑制药（58种）✿ღ✿、眼科用药（44种）✿ღ✿、全身用抗组胺药（43种）✿ღ✿、镇痛药（42种）和阻塞性气道疾病药物（38种）✿ღ✿。根据ICD11分类✿ღ✿，获批药物数量最多的疾病领域是症状/体征（132种）✿ღ✿、循环系统疾病（86种）我也是花下载✿ღ✿、精神/行为/神经发育障碍（81种）和神经系统疾病（72种）✿ღ✿。

　　过去20年获批的药物在糖尿病✿ღ✿、便秘✿ღ✿、免疫抑制剂和抗肿瘤药物等适应症中占相当大比例✿ღ✿。这反映了GPCR在癌症中作用的认知加深✿ღ✿，以及GLP-1R激动剂等药物在代谢领域的成功✿ღ✿。

　　在某些疾病领域✿ღ✿，临床试验中的药物比例相对于获批药物较高✿ღ✿，例如发育异常✿ღ✿、肌肉骨骼系统疾病✿ღ✿、内分泌/营养/代谢疾病✿ღ✿、肿瘤等✿ღ✿，这些领域超过50%的化合物处于试验阶段✿ღ✿。相反✿ღ✿，在循环系统疾病和免疫系统疾病中✿ღ✿，获批药物的比例远高于试验中的药物✿ღ✿。临床试验中药物数量最多的领域是精神/行为/神经发育障碍（71种）✿ღ✿、神经系统疾病（66种）✿ღ✿、内分泌/营养/代谢疾病（52种）和肿瘤（50种）✿ღ✿。

　　糖尿病药物✿ღ✿：靶向GPCR的糖尿病药物虽然数量不多（8种）✿ღ✿，但影响巨大✿ღ✿，如司美格鲁肽和替尔泊肽✿ღ✿。

　　免疫调节剂✿ღ✿：已有5种GPCR药物获批作为免疫调节剂✿ღ✿，如Fingolimod及其后续药物靶向S1P受体用于多发性硬化症✿ღ✿。

　　抗肿瘤药物✿ღ✿：首个GPCR在癌症中作用的描述可追溯到1986年MAS癌基因的发现✿ღ✿。近期✿ღ✿，靶向SMO受体的药物获批用于急性髓系白血病和基底细胞癌✿ღ✿，靶向CCR4的抗体Mogamulizumab获批用于蕈样肉芽肿或Szary综合征✿ღ✿。Talquetamab作为一种双特异性GPRC5D-CD3 T细胞接合剂✿ღ✿，于2023年获批用于多发性骨髓瘤✿ღ✿。

　　尽管GPCR是最重要的药物靶标家族之一✿ღ✿，但其非感官受体中仅有三分之一被临床靶向✿ღ✿。通过关联文献数据✿ღ✿、配体数据和结构数据✿ღ✿，研究人员评估了不同靶点的开发状态✿ღ✿。分析显示✿ღ✿，一些未靶向受体（如CCR7✿ღ✿、MCH1✿ღ✿、Neuropeptide S受体）拥有丰富的公共数据✿ღ✿，可能是潜在的新兴靶点✿ღ✿。例如✿ღ✿，CCR7有超过300篇出版物✿ღ✿，可能在癌症中作为靶点✿ღ✿。

　　通过整合Open Targets平台的疾病关联评分✿ღ✿，研究发现有50个非感官GPCR与84种疾病相关✿ღ✿。其中✿ღ✿，发育异常（26种疾病）和内分泌/营养/代谢疾病（18种疾病）领域的疾病数量最多✿ღ✿。钙敏感受体具有最多的未靶向疾病关联（6种）✿ღ✿，TSH受体则关联5种未靶向疾病✿ღ✿。此外✿ღ✿，整个粘附受体类（B2类）和Frizzled受体类的大多数成员仍处于未靶向状态✿ღ✿。

　　“偏向配体”能够差异性地激活GPCR信号传导的细胞内转导蛋白（如G蛋白和-抑制蛋白）✿ღ✿。偏向信号在设计具有更好疗效和安全性的药物方面具有巨大潜力✿ღ✿，因为它可以优先激活治疗有益的信号通路✿ღ✿，同时避免引起不良反应的通路✿ღ✿。例如✿ღ✿，BnOCPA通过腺苷A1受体产生偏向性激活✿ღ✿，在不引起心肺抑制的情况下发挥镇痛作用✿ღ✿。首个被设计为偏向激动剂的获批药物是Oliceridine✿ღ✿，一种-阿片受体配体✿ღ✿。然而✿ღ✿，偏向信号的临床转化仍面临挑战我也是花下载✿ღ✿，如体外结果向临床概况改善的转化有限✿ღ✿，以及参考配体的选择问题✿ღ✿。

　　GPCR作为药物靶标家族的重要性毋庸置疑✿ღ✿。分析表明✿ღ✿，GPCR在未来的药物开发中将继续发挥重要作用✿ღ✿，这得益于临床试验中大量的药物✿ღ✿、不断增长的适应症格局✿ღ✿、未开发的疾病关联以及近期公布的公司合作伙伴关系✿ღ✿。考虑到临床试验中生物制剂比例的翻倍（从13%增至29%）和变构调节剂比例的八倍增长（从1%增至8%）✿ღ✿，这些新型药物形式将为下一代GPCR靶向药物做出重要贡献✿ღ✿。同时✿ღ✿，药物再利用也占据了临床试验药物的近一半✿ღ✿，表明这也是未来GPCR疗法的重要来源✿ღ✿。凯发K8国际✿ღ✿，凯发官方网站凯发k8✿ღ✿。凯发k8天生赢家一触即发登录入口✿ღ✿，k8凯发(中国)天生赢家·一触即发✿ღ✿，